這一次，南吳接受了荊南高季昌的稱臣請求，冊封高季昌為“秦王”。
淮南稱帝，與中央王朝公開分庭抗禮，而荊南又奉南吳正朔，已經突破了中央王朝的底線。李嗣源詔令南楚出兵討伐荊南。
馬殷奉詔出兵，命大將許德勳掛帥，以四子馬希範做監軍，北伐荊南。
高季昌的侄子高從嗣單槍匹馬，逼近南楚陣列，抬槍點指，“將士們浴血疆場，不過是為了一兩個人（馬殷、高季昌）的事罷了，他們死得太冤。我是高季昌的侄子，你是馬殷的兒子，這樣吧，咱倆陣前單挑決鬥，以你我二人的性命來決定勝負，如何？小子，你敢嗎？”
“匹夫之勇！”馬希範環顧左右，“誰願替我擒斬此賊？”
南楚副指揮官廖匡齊請纓出戰。
在演義中，常見雙方主將單挑，實際在真實的歷史上，主將單挑絕對十分罕見，而這一次是正史中明確記載的。具體過程並未描述，只說廖匡齊擊中了高從嗣的前胸，碎其肋骨。由此推斷廖匡齊使用的應該是狼牙棒之類的重兵器。
南楚軍隊士氣大振，荊南軍隊潰敗。
於是高季昌再次向南楚求和，許德勳遂退兵。
然而高季昌卻趁南楚不備，突襲嶽州，一舉將其攻克，並生擒嶽州刺史李廷歸等三十四人，全部送往淮南報功請賞。
我們已經無數次地強調荊南的戰略地位了，中央政府允許他囂張，允許他跋扈，甚至可以允許他高度自治，但堅決不能允許他叛國投敵。既然南楚馬殷不能討平之，那就只有中央政府親自出馬了。雖然李嗣源當時正在討伐定州王都，但荊南的隱患並不亞於契丹的威脅。
在這一年，天成三年（928）9月，李嗣源不得不兩線作戰，北面征討勾結契丹的定州王都，南面征討叛附淮南的荊南。
李嗣源命大將房知溫掛帥，派出宦官到各道、各鎮調集部隊，於襄州集結。
如今，高季昌治下的荊南只有三州之地，即荊、歸、峽。西方鄴之前曾攻克歸州，但很快又被高季昌奪回。李嗣源發動第二次平荊戰爭動員令時，忠州刺史王雅捷足先登，再次攻克歸州。
中央的主力部隊還未完成集結，高季昌手裡已經只剩兩州之地了；南楚馬殷也在摩拳擦掌，要報嶽州一箭之仇。
荊南的形勢岌岌可危。
在這千鈞一髮之際，高季昌同志不幸得腳氣，死了，享年71歲。
“病腳氣而卒。”——《舊五代史》
腳氣會致命嗎？如果不是史官故意開玩笑的話，以我個人目前的認知，我認為高季昌應該是死於糖尿病的併發症，足部潰爛是其典型病症。
高季昌有子九人，史籍記載的有五人；有五個女兒，全都失其名，據說五姐妹全都沉迷道教，分別在佛華寺、菩提寺、莊嚴寺、石佛寺、**寺出家，然而另有權威史料記載他的其中一個女兒嫁給了大將倪可福的兒子倪知進。