唐太宗時，累官至給事中。
唐高宗即位後，歷任青州刺史、帶方州刺史、同中書門下三品、西京留守、文昌左相等職，封樂城郡公。
鎮守百濟期間，他因救援新羅，並在白江口之戰大敗倭國、百濟聯軍而名震天下。
垂拱元年，劉仁軌逝世，年八十四。冊贈開府儀同三司、幷州大都督。唐中宗即位，加贈太尉。
劉仁軌少年時代家境貧困，愛好學習。
適逢隋朝末年的農民起義，劉仁軌無法專心地讀書。
每當勞動之餘，他就伸出手指在空中或地上寫寫劃劃，來鞏固所學的知識。到後來，劉仁軌以學識淵博而聞名。
唐高祖武德初年，河南道安撫大使任瑰起草奏疏議論國事，劉仁軌看到那份草稿，替他修改了幾句話。
任瑰對他的才學感到驚異，於是赤牒（臨時授官的一種文書）任命他為息州參軍。
不久後，劉仁軌被調為陳倉縣尉。當時，折衝都尉魯寧驕縱違法，歷任陳倉縣官都無法制止他。劉仁軌就職後，特地告誡魯寧不得重犯，但魯寧仍兇暴蠻橫如故，劉仁軌於是用刑杖將他打死。
州里的官員將此事稟告朝廷，唐太宗憤怒地說：
“一個縣尉竟打死了我的折衝都尉，這能行嗎？”
把劉仁軌召進朝廷責問。
劉仁軌回答說：
“魯寧侮辱我，我因此殺了他。”
太宗認為劉仁軌剛毅正直，不僅不加懲處，反而提拔他為咸陽縣丞。
貞觀十四年秋，太宗準備到同州圍獵。當時秋收還沒有結束，劉仁軌上表勸阻。
太宗於是下詔慰勞說。
“你的職位雖低，但竭盡忠誠以奉事國家，所論之事，朕都十分讚賞。”
不久，劉仁軌被授為新安縣令，累官至給事中。
劉仁軌雖為官清廉剛正，但是為得寵的中書侍郎李義府厭惡。
唐高宗顯慶四年（659年），劉仁軌因處理“畢正義案”得罪李義府，被貶為青州刺史。
顯慶五年，高宗發兵征討百濟，劉仁軌奉命督海運。
李義府在明知時機不當的情況下，強行督促他出海。
結果，船隊在途中遇風沉沒，死傷嚴重。
朝廷派監察御史袁異式審訊。