七月下旬，清方守備江寧的兵力已經大大加強，而鄭成功頓兵堅城之下不攻不戰，士氣難免低落。
就在清軍反攻前幾天，鄭成功命戶官楊英巡視部隊，竟發現前鋒鎮餘新部下計程車卒離開汛地到江邊捕魚。鄭成功得報後很耽心餘新輕敵“僨事”，說：“取魚者夥兵則可，或戰兵則事去矣。”
二十二日晚上，南京城裡的滿、漢官員認為時機已到，派漢族綠營兵打頭陣，由梁化鳳率領部下騎兵五百餘名出儀鳳門、管效忠領兵出鍾阜門於次日黎明時分突然對鄭軍營壘發起衝擊。
駐守在這裡的餘新等部盔甲器械都來不及披掛周全就倉促上陣，很快被清軍擊敗，餘新被俘。清軍初戰告捷，收兵在城外紮營。
當天晚上，鄭成功依據形勢的變化，重新部署軍隊，以觀音山至觀音門一帶為集結地點，準備同清軍決戰。
派左先鋒鎮楊祖統率援剿右鎮姚國泰、後勁鎮楊正、前衝鎮藍衍屯紮大山上，作犄角應援；中提督甘輝、五軍張英伏于山內；左武衛林勝、右虎衛陳魁列陣于山下迎敵。
他自己督右虎衛陳鵬、右衝鎮萬祿在觀音門往來策應；後提督萬禮、宣毅左鎮萬義等堵御大橋頭大路；右提督馬信、宣毅後鎮吳豪、正兵鎮韓英由水路抄躡其後。
左衝鎮黃安專門負責水師，防止清軍由水上來犯。鄭成功的這一臨戰部署顯然是不正確的。因為清軍已出城紮營，次日即大舉進攻，鄭軍連夜移營，將士必然感到疲勞，也不可能熟悉地形，做好迎戰準備。
江寧城中的清方大員在梁化鳳、管效忠出戰得勝後，決定在第二天全力出擊。
具體部署：昂邦章京喀喀木、梅勒章京噶褚哈、瑪爾賽、總兵梁化鳳等率領主力由陸路出戰。提督管效忠等領軍由水路配合，總督郎廷佐等在城留守。
二十四日晨，清軍從觀音山後分路直攻楊祖部軍，鄭軍四鎮雖頑強抵抗，終因兵力不敵，幾乎全線崩潰，前衝鎮藍衍陣亡，楊祖、楊正、姚國泰領殘兵逃竄，山頭遂被清軍佔領。
鄭成功派右虎衛陳鵬、右衝鎮萬祿登山援救，但為時已晚。
清軍乘勝由山上以壓頂之勢嚮明軍猛撲，一舉包圍了駐守山谷內的中提督甘輝、五軍張英部，二將領兵死戰不得脫，甘輝被俘，張英陣亡。
列營于山下的林勝、陳魁兩鎮也全軍覆沒。後提督萬禮等在大橋頭遭到清兵首尾夾攻，兵敗，萬禮被俘，萬義泅水逃出。
鄭成功見陸師已經全線崩潰，命令參軍戶官潘庚鍾站在表示統帥駐處的黃蓋下面，自己率領親隨衛士趕往江邊調水師。
但是敗局已定，有限的水師既要保護隨軍眷屬，又要為撤退留下後路，沒有力量扭轉形勢了。
清軍乘戰勝之威進攻鄭成功的指揮所，潘庚鍾揮眾力戰直至陣亡。至此，攻取江寧（金陵）的戰役失敗。
瞭解此次戰役情況的朱慈煊當然不能坐視鄭成功兵敗，雖然鄭成功對永曆皇帝朱由榔一直不感冒。
鄭成功是南明隆武皇帝朱聿鍵的部下，是隆武帝的心腹大將。鄭成功也對隆武帝非常忠心，鄭芝龍出賣隆武帝的時候，鄭成功甚至反叛父親，也要保住隆武帝。
可惜隆武帝被何騰蛟在江西出賣了，大學士黃道周英勇殉國，隆武帝逃到長汀以後，被清軍殺害。
直到隆武皇帝朱聿鍵的弟弟紹武帝朱聿鐭，被被李成棟率領的清軍殺害以後，鄭成功才不得不在表面上向永曆帝朱由榔稱臣。
永曆帝多次寫信希望鄭成功能夠與李定國大軍會師的時候，鄭成功總是拖延時日，以至於錯過了最好的時機。
這次如果能一舉攻下江寧，那滿清韃子在江南的主力部隊將一掃而空，明軍也將在極短的時間內收復整個長江以南，給滿清韃子以重創。
於是朱慈煊斟酌片刻對李定國道：“晉王，此次延平王提兵十餘萬進攻江寧，乃是我大明抗清的大事，不容失敗，所以本太子決定率兵馳援延平王，不知晉王意下如何？”