26歲那年，德雷克加入其表兄英國著名航海家霍金斯的船隊，前往新世界淘金。
此時霍金斯的船隊出海的主要目的還不是劫掠西班牙船支，而是到西非將黑奴販運到西印度群島的西班牙殖民地，他們只是在途中偶爾襲擊落單的葡萄牙商船。
雖然西班牙國王下令禁止其殖民地和英國商人交易，霍金斯每次都能成功地將他們的“貨物”賣掉。
但是1568年在加勒比海的聖胡安港，霍金斯船隊遭到西班牙護航艦隊的突然襲擊，損失慘重，犧牲了75%的水手，六艘船中只有兩艘逃脫。
這次事件使霍金斯和德雷克心中燃起了對西班牙的仇恨之火，而兩人以後將以不同的方式報這一箭之仇。
1572年，德雷克懷揣女王簽發的“私掠許可證”，率領霍金斯出資購置的兩艘武裝商船和73名水手，重返加勒比海，開始了他的海盜生涯。
以後的十幾年間，德雷克的海盜船隊將讓西班牙人聞風喪膽，被尊稱為“猛龍”。
德雷克的第一個目標是巴拿馬地峽北側的迪奧斯港。
此時西班牙將秘魯和墨西哥出產的金銀運回國的路線，是先透過海路將貨物運到太平洋一側的巴拿馬城，再用騾馬馱運穿過巴拿馬地峽的熱帶叢林，運到加勒比海邊的迪奧斯港以後轉海運回國。
德雷克得知西班牙在地峽兩側的海港都有重兵把守，於是將船藏在一處僻靜的海灣裡，然後深入叢林在騾馬道上設伏。
德雷克及其夥伴幾次失敗都沒有氣餒，終於在1573年3月截獲一支騾馬運輸隊，滿載而歸。
根據西班牙公佈的資料，德雷克劫走的金銀價值五萬英鎊。
德雷克此次虎口拔牙，出奇制勝，立刻在英國成為家喻戶曉的傳奇人物。
德雷克最著名的一次劫掠當屬西班牙寶船“卡卡弗戈號”。
1577年，德雷克海盜船隊再次出擊，而他此次出航得到了伊麗莎白女王的資助。
由於英國私掠船在加勒比海猖獗一時，西班牙大大加強了該地區的海軍力量。
德雷克於是避實擊虛，率領船隊繞過麥哲倫海峽，來到南美洲的太平洋一側尋找目標。
德雷克很快得到情報，西班牙一艘滿載金銀財寶的運輸船卡卡弗戈號正從秘魯駛向巴拿馬城。
德雷克於是在巴拿馬外海設伏，於1579年3月3日將遠道而來的卡卡弗戈號候個正著。
經過短暫的炮戰以後，卡卡弗戈號投降，德雷克擄獲黃金80磅，白銀20噸，銀幣13箱，以及數箱珍珠寶石。
德雷克和同夥花了整整四天才把所有的戰利品裝上船。
德雷克打劫卡卡弗戈號得手以後繼續西行，利用繳獲的西班牙海圖穿過太平洋和印度洋，一年多以後才回到英國，成為第一個環繞地球航行的英國人。