隨著絲綢之路的開闢，樓蘭古城成為古代絲綢之路的必經之路，繁榮的商業為樓蘭帶來了巨大的利潤，使樓蘭人過上了富足的生活。
中原的商品和文化也藉著絲綢之路傳入樓蘭，給樓蘭帶來了發達的物質文明和精神文明。樓蘭此時已經成了西域的樂土，沙漠裡的天堂。
但是，西漢王朝不可避免地衰落了，中原群雄開始混戰不休，無暇顧及西域，樓蘭也漸漸與中原失去聯絡。
公元400年，高僧法顯西行取經，途經此地時，此地已是“上無飛鳥，下無走獸，遍及望目，唯以死人枯骨為標識耳”。
1988年10月2日，中國和日本組織了一支聯合探險隊，前往靜眠於沙漠之中的樓蘭遺址，目的是解開這個樓蘭古國之謎。
探險隊從敦煌啟程，進入沙漠，徒步行進在起伏流動的沙丘中，終於在沙漠中發現了佛塔和房舍的殘跡。
遭受風沙侵蝕的佛塔房舍、牆壁和日常用具等，在星空下展現了往昔的容貌。
在此，探險隊對樓蘭人消失之謎獲得了一些初步的線索。
據考古學家的推測，古樓蘭總共有12個村，幾萬人左右，在部落首領的領導下，平平安安，快快樂樂地生活著。
可是突然爆發的瘟疫使許多樓蘭人失去了生命，一部分倖免的人就向南面的夏康利遷移，最後到了米蘭。
居住在羅布·泊附近的樓蘭人為了尋找水源也不斷變更居住地。
但到後來，由於天氣變暖，沙漠風暴增大，湖泊乾涸了，這些樓蘭人也到了米蘭。
自此，樓蘭古國便消失不在了。
究竟是什麼力量促使樓蘭衰亡？
內部因素的損耗還是不可抵禦的外力的侵襲?
樓蘭的子民去向了何方?
對於樓蘭城的消失，最盛行的說法是由絲綢之路的變遷造成。
兩晉之後，絲綢之路改走北道，中原在樓蘭的駐兵和屯田事業也從此向北轉移，所以，在這種情況下，樓蘭古城便慢慢被廢棄，最終銷聲匿跡。
也有人認為是戰爭摧毀了樓蘭城。
作為重地，歷史上匈奴、吐蕃、月氏等國都曾統治樓蘭。
在樓蘭城周邊的多處墓地可以看出，在同一區域同一時期的墓地葬有不同的人種。
有可能是樓蘭被佔領後，佔領者實行了屠城，然後撤離，樓蘭因此慢慢被風沙湮沒。
除此之外，還有人認為是氣候的變化導致了悲劇的發生。
這又存在兩種針鋒相對的猜測，一為樓蘭毀於乾旱，一為樓蘭毀於洪水。
持前種觀點的人認為，樓蘭為絲綢之路的必經之地，漢、匈奴及其他遊牧國家，經常在樓蘭國土上挑起戰爭，使水利設施和植被受到嚴重破壞，公元3世紀後，流入羅布泊的塔里木河下游河床被風沙淤塞。
據《水經注》記載，東漢以後，樓蘭嚴重缺水。
敦煌的索勒率兵1000人來到樓蘭，又召集鄯善、焉耆、龜茲三國兵士3000人，不分晝夜橫斷注濱河引水進入樓蘭緩解了樓蘭缺水困境。
但在此之後，儘管樓蘭人為疏浚河道作出了最大限度的努力和嘗試，但樓蘭古城最終還是斷水了。